神经内分泌癌和复发小细胞肺癌是两种罕见但危险的肿瘤类型，传统治疗方式往往难以取得理想效果。然而，随着医学领域的不断进步，联合治疗已成为一种新的希望之路。通过结合不同的治疗方法，如化疗、靶向治疗和免疫治疗等，患者的生存率和生活质量得以显著提高。这为患者带来了更多的选择和希望，让他们可以更好地与疾病抗争并重拾健康。

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目前，复发SCLC的二线治疗相对棘手，临床可选方案有限，索凡替尼联合免疫治疗或将成为新的选择。

神经内分泌肿瘤（NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤，可分布于消化道、肺、甲状腺、乳腺等处[1]。肺NEN是起源于肺神经内分泌细胞的一类上皮性肿瘤，约占所有肺癌的20%-25%[2]。从病理类型上，肺NEN主要包括4种：典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和小细胞肺癌（SCLC）。TC和AC属于分化良好的神经内分泌瘤（NET），LCNEC和SCLC属于分化较差的神经内分泌癌（NEC）[3]。SCLC作为肺NEN中占比最高且预后最差的一种病理类型，国内如今又有哪些针对SCLC的有效治疗手段？复发SCLC进展后该如何应对？医学界肿瘤频道特邀江苏省人民医院肿瘤中心束永前教授详细介绍SCLC的诊疗现状、最新进展以及发展方向。
SCLC是肺NEN中最常见的一种病理类型
SCLC是肺NEN中最常见的一种，约占总体肺NEN的75%，约占总体肺癌的15%[4]。SCLC的发病与吸烟密切相关，病理学检查是SCLC确诊的金标准，多数SCLC在诊断时已处于晚期阶段，分化低，恶性程度高，全身症状出现较早，易复发，易发生脑转移。SCLC的典型特征是它的神经内分泌现象。可以通过对胞质内的神经内分泌颗粒及一些神经肽类、激素类的分泌物的监测，从而得到SCLC形态学和功能学上的重要信息[5]。SCLC在镜下主要划分为三种：中间型、燕麦型以及复合型，依照病灶的实际范围，小细胞肺癌分为广泛期和局限期[6]，不同的分期运用不同的临床治疗方法。
图1. 肺NEN中各类型占比
复发SCLC的二线治疗方案有限，亟待新方案的出现
2021年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐局限期SCLC患者的一线治疗采用顺铂+依托泊苷或卡铂+依托泊苷作为全身治疗方案±同步或序贯放疗，推荐广泛期SCLC患者一线治疗采用化疗或者化疗联合免疫治疗方案。在后续全身治疗方案推荐中，对于≤6个月复发的患者，NCCN指南推荐的首选方案为拓扑替康或参与临床试验；对于>6个月复发的患者，NCCN指南推荐的首选方案为原方案[7]。
与NCCN指南相似，2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南同样推荐局限期SCLC患者一线采用顺铂+依托泊苷或卡铂+依托泊苷作为全身治疗方案±同步或序贯放疗，推荐广泛期SCLC患者一线治疗采用化疗或者化疗联合免疫治疗方案[8]。
拓扑替康是目前针对复发或难治性SCLC应用最广泛的化疗方案，2021年CSCO指南推荐其用于一线治疗≤6个月复发或进展的SCLC病人，这类患者可用的二线化疗药物还有伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和依托泊苷等或者参加临床试验。对于一线治疗＞6个月复发或进展的患者，CSCO指南推荐可选择初始治疗方案，但对于既往PD-L1抑制剂维持治疗>6个月后复发的患者，不推荐重新使用PD-L1抑制剂+化疗的联合方案，建议可使用卡铂+依托泊苷或顺铂+依托泊苷方案[8]。
总体而言，目前SCLC的二线治疗仍以化疗为主或参加临床试验，但化疗方案具有明显的不良反应，如≥3级白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症等血液学不良反应发生率较高，且多数化疗药物二线治疗的缓解率低，中位生存时间在7个月以内，如下图所示[9,10]。此外，由于对化疗易产生耐药，SCLC的复发率、进展率居高不下，通常再次化疗的效果差，患者预后不良，5年存活率不到5%[11,12]。总的来说，目前SCLC缺乏有效的二线治疗手段，研究者一直在尝试新的药物，希望能够改善SCLC二线治疗的窘境。

图2. 不同化疗药物治疗复发SCLC的疗效

图3. 顺铂+依托泊苷+伊立替康（PEI）、含铂化疗（Pt-Re）、氨柔比星二线治疗SCLC的不良反应

索凡替尼机制独特，为联合免疫治疗提供依据
近年来，肿瘤靶向治疗与免疫治疗的研究进展迅猛，取得了令人瞩目的成果，延长了晚期实体瘤患者的生存时间[13]，但仍有很大部分患者未能从靶向或免疫单药治疗中获益[14]。不同治疗方式的联用有望改变这一现状，作为两种重要的肿瘤治疗方式，靶向与免疫的联合治疗成为了现阶段NEC领域的研究热点。
一款新型口服酪氨酸激酶抑制剂——索凡替尼，可以同时靶向于血管内皮生长因子受体VEGFR-1/2/3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-1和集落刺激因子-1受体（CSF-1R），通过对这些靶点的抑制以实现不同途径的抗肿瘤作用[15-17]。研究证实，索凡替尼可以减少血管内皮细胞的数量，阻断肿瘤血管生成，索凡替尼还可以抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R），降低M2型肿瘤相关巨噬细胞（M2-TAM），增加M1型肿瘤相关巨噬细胞（M1-TAM）及CD8+T细胞，促进免疫应答机制[18]。索凡替尼兼具抗血管生成和免疫调节的双重活性，联合免疫治疗能发挥协同作用。这一点在动物实验中也得到了有力验证，与单独用药相比，索凡替尼联合PD-L1抑制剂具有增强的抗肿瘤效应，能使小鼠生存时间得以延长，该基础研究为索凡替尼联合免疫治疗在晚期实体瘤领域开展临床研究奠定了基础[17]。

图4. 索凡替尼、PD-L1抑制剂、索凡替尼+PD-L1抑制剂对小鼠CT26同源移植肿瘤模型的疗效

索凡替尼联合免疫二线治疗NEC
2020年美国癌症研究协会（AACR）年会首次公布了索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床试验[19]，这是一项开放性、剂量递增和剂量扩展的临床研究，在剂量递增阶段，评估3个剂量水平的索凡替尼（200mg、300mg和250mg，每日一次）与固定剂量的特瑞普利单抗（240mg，每3周一次）联合使用，直至达到最大耐受剂量（MTD）或推荐的Ⅱ期研究剂量（RP2D），以先达到者为准。其他患者纳入剂量扩展阶段，以进一步评估疗效、安全性和药代动力学（PK）情况。研究共纳入30例晚期实体瘤患者，纳入的瘤种类型多，患者均为既往标准治疗无效或无有效治疗方案的不可切除的转移性或局部晚期癌症患者。
图5. 研究设计
结果显示，索凡替尼（250mg）组的客观缓解率（ORR）达到63.6%，疾病控制率（DCR）达100%。其中，NEC队列的ORR达33%，DCR达83%，说明索凡替尼联用特瑞普利单抗对NEC患者可能具有良好的抗肿瘤作用。
图6. 靶病灶最佳疗效图
基于Ⅰ期试验的结果，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗的Ⅱ期研究随后启动，2021年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）公布了这项Ⅱ期研究NEC队列的研究成果[20]。这项前瞻性、多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验的NEC队列入组了21例经一线化疗进展的晚期NEC患者，其中20例可评估疗效，ORR达到20%（4例部分缓解），DCR达到70%，中位无进展生存期（PFS）为3.94个月，中位OS尚未达到，显现出未来可期的抗肿瘤活性，而且安全性良好。

图7. 索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤II期研究设计

图8. 索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗NEC的疗效和安全性

SCLC联合治疗前景可期
目前，联合治疗已经成为SCLC治疗领域的热点研究方向，包括免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成药物。除了上述索凡替尼联合特瑞普利单抗的Ⅰ、Ⅱ期临床研究进展，索凡替尼联合特瑞普利单抗二线治疗晚期NEC的Ⅲ期临床试验正在国内开展[21]，并且上述Ⅱ期研究中，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗SCLC的队列即将于今年下半年公布结果，期待研究数据早日公布，为SCLC患者带来更多的治疗选择。
专家简介

束永前 教授

江苏省人民医院肿瘤中心主任、肿瘤科主任、老年肿瘤科主任二级教授/主任医师博士生导师，博士后合作导师南京医科大学附属逸夫医院肿瘤科主任南京医科大学第二附属医院肿瘤医学中心科主任苏州市立医院肿瘤中心主任中华医学会肺癌学院副院长、南京医科大学转化研究院副院长中国医师协会外科医师分会MDT结直肠癌内科副主委、CSCO理事、CSCO肿瘤心脏病学/光动力专家委员会副主委、中国生物治疗学专业委员会副主委、CSCO非小细胞肺癌/食管癌/临床研究专家委员会常委、中国抗癌协会肿瘤靶向治疗/胃癌/肿瘤营养专业委员会常委等等
参考文献：[1]王玮,周志伟.神经内分泌肿瘤预后预测[J].中华胃肠外科杂志,2017,20(11):1254.[2]https://uihc.org/health-topics/what-neuroendocrine-cancer[3]Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. The 2015 world health organization classification of lung tumors. Journal of Thoracic Oncology. 2015;10(9):1243-1260.[4]Filosso PL, Falcoz PE, Solidoro P, et al. The European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) lung neuroendocrine tumors (NETs) database. J Thorac Dis. 2018 Oct;10(Suppl 29):S3528-S3532.[5]张实,吴学玲.小细胞肺癌神经内分泌起源标志物的研究进展[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2014,7(02):212-215.[6]覃翠妹,黎丽娜,李有才. 小细胞肺癌临床与病理特征及CT诊断的研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊）,2021,21(11):25-26.[7]NCCN SCLC Guidelines Version 2.2021[8]2021 CSCO 小细胞肺癌诊疗指南[9]Kim YH, Mishima M. Second-line chemotherapy for small-Cell Lung Cancer (Sclc). Cancer Treatment Reviews. 2011;37(2):143-150.[10]Wakuda K, Miyawaki T, Miyawaki E, et al. Efficacy of second-line chemotherapy in patients with sensitive relapsed small-cell lung cancer. In Vivo. 2019;33(6):2229-2234.[11]李丽,孙健,张有为,等. 小细胞肺癌二线化疗药物的应用进展[J]. 实用癌症杂志,2019,34(2):343-345.[12]沈鑫.肺神经内分泌肿瘤病理诊断分析[J].实用医技杂志,2017,24(10):1137-1138.[13]周彩存,王洁,步宏,等.中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(2019年版)[J].中国肺癌杂志,2020,23(2):65-76.[14]Haslam A, Prasad V. Estimation of the percentage of us patients with cancer who are eligible for and respond to checkpoint inhibitor immunotherapy drugs. JAMA Netw Open. 2019;2(5):e192535.[15]Gang W, Wang J-J, Guan R, et al. Strategy to targeting the immune resistance and novel therapy in colorectal cancer. Cancer Med. 2018;7(5):1578-1603.[16]Zhang R, Qi F, Zhao F, et al. Cancer-associated fibroblasts enhance tumor-associated macrophages enrichment and suppress NK cells function in colorectal cancer. Cell Death Dis. 2019;10(4):273.[17]Zhou jinghong, Ni J, Cheng M, et al. Abstract 4187: Preclinical evaluation of sulfatinib, a novel angio-immuno kinase inhibitor targeting VEGFR, FGFR1 and CSF1R kinases. In: Experimental and Molecular Therapeutics. American Association for Cancer Research; 2017:4187-4187.[18]Zhou jinghong, Ni J, Cheng M, et al. Abstract 4187: Preclinical evaluation of sulfatinib, a novel angio-immuno kinase inhibitor targeting VEGFR, FGFR1 and CSF1R kinases. In: Experimental and Molecular Therapeutics. American Association for Cancer Research; 2017:4187-4187.[19]Lu M, et al. 2020 AACR Abstract 9563. NCT03879057.[20]Lin Shen.et al. 2021 ASCO Abstract. NCT04169672.[21]http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

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